“طريقة جديدة تعمل البيولوجيا”: يمكن تعديل الإشارات العصبية بواسطة جزيئات الصور المرآة

ملخص: اكتشف الباحثون أن توجيه حمض أميني واحد في سبيكة بحرية يمكن أن يحدد مستقبلات الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها ، مما يؤدي إلى أنواع مختلفة من الأنشطة العصبية. يلقي هذا الاكتشاف الضوء على كيف يمكن للدماغ أن ينظم الاتصال بين الخلايا بطرق مختلفة.

مصدر: جامعة نبراسكا لينكولن

بمساعدة بعض الرخويات البحرية ، اكتشف الكيميائيون في جامعة نبراسكا – لينكولن أن أحد أصغر التعديلات التي يمكن تصورها على الجزيء الحيوي يمكن أن يؤدي إلى واحدة من أعظم النتائج التي يمكن تصورها: توجيه تنشيط الخلايا العصبية.

جاء اكتشافهم من التحقيق في الببتيدات ، وهي سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية التي يمكنها نقل الإشارات بين الخلايا ، بما في ذلك الخلايا العصبية ، بينما تملأ الجهاز العصبي المركزي ومجرى الدم لمعظم الحيوانات.

مثل العديد من الجزيئات الأخرى ، يمكن للحمض الأميني في الببتيد أن يتبنى أحد الشكلين اللذين يتميزان بنفس الذرات ، مع نفس الاتصال ، ولكن في اتجاهات الصورة المرآة: L و D.

غالبًا ما يفكر الكيميائيون في هذين الاتجاهين على أنهما اليد اليسرى واليمنى للجزيء. يعتبر الاتجاه L هو الأكثر شيوعًا في الببتيدات ، إلى حد اعتباره الافتراضي. ولكن عندما تقلب الإنزيمات حرف L إلى D ، يمكن للوجه الذي يبدو بسيطًا أن يحول ، على سبيل المثال ، جزيء علاجي محتمل إلى جزيء سام ، أو العكس.

الآن ، كشف كيميائيي Husker ، James Checco ، و Baba Yussif ، و Cole Blasing عن دور جديد تمامًا لهذا الانعكاس الجزيئي. لأول مرة ، أظهر الفريق أن اتجاه حمض أميني واحد – في هذه الحالة ، واحد من العشرات الموجودة في الببتيد العصبي لبزاقة البحر – يمكن أن يملي احتمالية تنشيط الببتيد لمستقبل عصبون مقابل آخر.

نظرًا لأن أنواعًا مختلفة من المستقبلات مسؤولة عن الأنشطة العصبية المختلفة ، فإن النتائج تشير إلى وسيلة أخرى يمكن من خلالها للدماغ أو الجهاز العصبي أن ينظم الاتصالات المتاهة التي تحافظ على الحياة بين خلاياه.

قال تشيكو ، أستاذ الكيمياء المساعد في نبراسكا: “لقد اكتشفنا طريقة جديدة تعمل بها البيولوجيا”. “إنها طريقة الطبيعة للمساعدة في التأكد من أن الببتيد يذهب إلى مسار إشارات واحد مقابل الآخر. وسيساعدنا فهم المزيد عن هذه البيولوجيا على أن نكون قادرين على الاستفادة منها في التطبيقات المستقبلية “.

يعود اهتمام Checco بإشارات الببتيد العصبي إلى وقته كباحث ما بعد الدكتوراه ، عندما صادف الدراسة الأولى لإظهار دليل على وجود ببتيد مع حمض أميني D ينشط مستقبلات الخلايا العصبية في الرخويات البحرية. استجاب هذا المستقبل المعين للببتيد فقط عندما احتوى على الحمض الأميني D ، مما يجعل قلبه من L إلى D أقرب إلى مفتاح التشغيل / الإيقاف.

في النهاية ، سيحدد Checco نفسه مستقبلًا ثانيًا من هذا القبيل. على عكس الذي أثار اهتمامه في البداية ، استجابت مستقبلات Checco لكل من الببتيد الذي يحتوي على جميع الأحماض الأمينية L ونفس الببتيد مع D.

لكن المستقبل كان أيضًا أكثر استجابة للببتيد الكامل L ، حيث ينشط عند إدخاله إلى تركيزات أصغر منه من نظيره المحتوي على D. بدلاً من مفتاح التشغيل / الإيقاف ، يبدو أن Checco قد وجد شيئًا أقرب إلى باهتة.

“تركنا نتساءل: هل هذه هي القصة كلها؟” قال Checco. “ما الذي يحدث حقًا؟ لماذا نجعل جزيء D هذا إذا كان أسوأ في تنشيط المستقبل؟ “

أحدث النتائج التي توصل إليها الفريق ، مفصلة في المجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، تلميح إلى إجابة مستوحاة من فرضية. ربما اعتقد الفريق أن هناك مستقبلات أخرى في البزاقة البحرية حساسة لذلك الببتيد المحتوي على D. إذا كان الأمر كذلك ، فربما تستجيب بعض هذه المستقبلات لها بشكل مختلف.

ذهب يوسف ، وهو طالب دكتوراه في الكيمياء ، إلى العمل باحثًا عن مستقبلات البزاقات البحرية التي تشبه مخططاتها الجينية تلك التي اكتشفها Checco. قام في النهاية بتضييق نطاق قائمة المرشحين ، والتي استنسخها الفريق بعد ذلك وتمكن من التعبير عنها في الخلايا قبل إدخالها إلى نفس الببتيد المحتوي على D كما كان من قبل.

استجاب أحد المستقبلات. لكن هذا المستقبل – في أداء يشبه صورة طبق الأصل من Checco الأصلي – استجاب بشكل أفضل بكثير للببتيد المحتوي على D من نظيره من نوع L.

قال تشيكو: “يمكنك أن ترى تحولًا مثيرًا جدًا ، حيث يكون D الآن ، في الواقع ، أقوى بكثير من L في تنشيط هذا المستقبل الجديد.”

في الواقع ، أدرك الفريق أن اتجاه هذا الحمض الأميني الوحيد كان يوجه الببتيد لتنشيط مستقبل واحد أو آخر. في حالته الكاملة L ، فضل الناقل العصبي أصل Checco. عندما تحول L إلى D ، من ناحية أخرى ، ذهب لمرشح يوسف الجديد بدلاً من ذلك.

تعتمد الأجهزة العصبية المركزية على أنواع مختلفة من الناقلات العصبية لإرسال إشارات مختلفة إلى مستقبلات مختلفة ، ومن أشهرها الدوبامين والسيروتونين. وبالنظر إلى التعقيد الشديد ودقة الإشارات في العديد من الحيوانات ، قال Checco إنه من المنطقي أن يطوروا طرقًا متطورة بنفس القدر لضبط الإشارات التي يرسلها حتى ببتيد عصبي واحد.

قال تشيكو: “يجب أن تكون هذه الأنواع من عمليات الاتصال منظمة للغاية للغاية”. “أنت بحاجة إلى صنع الجزيء الصحيح. يجب إصداره في الوقت المناسب. يجب إصداره في الموقع الصحيح. يجب أن يتحلل ، في الواقع ، في فترة زمنية معينة ، حتى لا يكون لديك الكثير من الإشارات.

قال: “إذن لديك كل هذه اللوائح ، والآن هذا مستوى جديد تمامًا منها.”

لسوء حظ Checco وغيره من أمثاله ، يصعب تحديد الببتيدات التي تحدث بشكل طبيعي والتي تحتوي على الأحماض الأمينية D باستخدام الأجهزة المتوفرة بسهولة في معظم المعامل. إنه يشتبه في أنه أحد الأسباب ، على الأقل حتى الآن ، أنه لم يتم العثور على ببتيدات تحتوي على D في البشر. ويشك أيضًا في أن هذا سيتغير – وعندما يحدث ذلك ، يمكن أن يساعد الباحثين على فهم أفضل للوظيفة والخلل الوظيفي المرتبط بالأمراض للإشارات في الدماغ.

قال تشيكو: “أعتقد أنه من المحتمل أن نجد ببتيدات بهذا النوع من التعديل في البشر”. ومن المحتمل أن يفتح ذلك طرقًا علاجية جديدة فيما يتعلق بهذا الهدف المحدد. قد يكون فهم المزيد حول كيفية عمل هذه الأشياء أمرًا مثيرًا هناك “.

في غضون ذلك ، ينشغل Checco و Yussif و Blasing ، وهو طالب في تخصص مزدوج في الكيمياء الحيوية والكيمياء ، بمحاولة الإجابة على أسئلة أخرى. بالنسبة للمبتدئين ، فإنهم يتساءلون عما إذا كان الببتيد المحتوي على all-L مقابل D – حتى أولئك الذين يحتمل أن ينشطوا مستقبلًا على قدم المساواة – قد ينشطون هذا المستقبل بطرق مختلفة ، مع عواقب خلوية مختلفة. ولن يتوقف البحث عن المستقبلات أيضًا.

قال تشيكو: “هذا أحد أنظمة المستقبلات ، لكن هناك أنظمة أخرى”. “لذا أعتقد أننا نريد أن نبدأ في التوسع واكتشاف مستقبلات جديدة لمزيد من هذه الببتيدات ، للحصول على صورة أكبر حقًا حول كيفية تأثير هذا التعديل على الإشارات والوظيفة.

قال: “حيث أريد حقًا المضي قدمًا في هذا المشروع على المدى الطويل ، هو الحصول على فكرة أفضل ، عبر كل علم الأحياء ، لما يفعله هذا التعديل.”

تم إنشاء الملخص باستخدام الدردشة تقنية الذكاء الاصطناعي

حول هذا البحث في أخبار علم الأعصاب

مؤلف: سكوت شراج
مصدر: جامعة نبراسكا لينكولن
اتصال: سكوت شراج – جامعة نبراسكا لينكولن
صورة: الصورة في المجال العام

البحث الأصلي: وصول مغلق.
“تعدل أزمرة بقايا الأحماض الأمينية الداخلية من l- إلى d- الانتقائية بين أفراد عائلة مستقبلات الببتيد العصبي المتميزبقلم جيمس تشيكو وآخرون. PNAS

خلاصة

تعدل أزمرة بقايا الأحماض الأمينية الداخلية من l- إلى d- الانتقائية بين أفراد عائلة مستقبلات الببتيد العصبي المتميز

إن أزمرة بقايا الأحماض الأمينية من l- إلى d- للببتيدات العصبية هي تعديل ما بعد الترجمة غير مدروس موجود في الحيوانات عبر العديد من الشعب. على الرغم من أهميتها الفسيولوجية ، تتوفر معلومات قليلة بشأن تأثير أزمرة الببتيد الذاتية على التعرف على المستقبلات وتنشيطها. نتيجة لذلك ، فإن الأدوار الكاملة التي تلعبها أزمرة الببتيد في علم الأحياء غير مفهومة جيدًا.

هنا ، نحدد أن أبليسيا يستخدم نظام إشارات الببتيد المرتبط باللاتوتروبين (ATRP) أزمرة من l- إلى d- البقايا لبقايا حمض أميني واحد في يجند الببتيد العصبي لتعديل الانتقائية بين اثنين من مستقبلات البروتين المقترنة G (GPCRs).

حددنا أولاً مستقبلًا جديدًا لـ ATRP يكون انتقائيًا لشكل D2-ATRP ، والذي يحمل بقايا d-phenylalanine واحدة في الموضع 2. وباستخدام تجارب تنشيط المستقبل القائم على الخلية ، قمنا بعد ذلك بتمييز الانتقائية الفراغية لمستقبلات ATRP المعروفة لـ كلا الدياستيريومرات الداخلية لـ ATRP ، وكذلك الببتيدات السامة المتجانسة من المفترس اللاحم.

وجدنا أن نظام ATRP عرض إشارات مزدوجة من خلال كل من Gα_ف و Gα_س المسارات ، وتم تنشيط كل مستقبل بشكل انتقائي بواسطة أحدهما بشكل طبيعي ليجند دياستيريومر على الآخر. بشكل عام ، توفر نتائجنا رؤى حول آلية غير مستكشفة تنظم بها الطبيعة الاتصال بين الخلايا.

نظرًا للتحديات في اكتشاف أزمرة من l- إلى d- البقايا من الخلائط المعقدة de novo وفي تحديد مستقبلات الببتيدات العصبية الجديدة ، فمن المحتمل أن تستخدم أنظمة مستقبلات الببتيد العصبي الأخرى أيضًا التغييرات في الكيمياء الفراغية لتعديل انتقائية المستقبل بطريقة مماثلة لتلك. اكتشف هنا.