تتيح منصة تحرير Epigenome الجديدة البرمجة الدقيقة للتعديلات اللاجينية

طور الباحثون منصة جديدة لتحرير الجينوم تسمح بمعالجة دقيقة لعلامات الكروماتين، وتكشف عن تأثيرها المباشر على التعبير الجيني وتحدي الفهم السابق لآليات تنظيم الجينات.

أدت دراسة أجرتها مجموعة Hackett في EMBL Rome إلى تطوير تقنية قوية لتحرير الجينات، والتي تفتح القدرة على برمجة تعديلات الكروماتين بدقة.

إن فهم كيفية تنظيم الجينات على المستوى الجزيئي يمثل تحديًا رئيسيًا في علم الأحياء الحديث. هذه الآلية المعقدة مدفوعة بشكل أساسي بالتفاعل بين البروتينات التي تسمى عوامل النسخ، الحمض النووي المناطق التنظيمية، والتعديلات اللاجينية – التغيرات الكيميائية التي تغير بنية الكروماتين. يُشار إلى مجموعة التعديلات اللاجينية لجينوم الخلية باسم اللاجينوم.

التقدم في تحرير Epigenome

في دراسة نشرت اليوم (9 مايو) في علم الوراثة الطبيعةقام علماء من مجموعة هاكيت في المختبر الأوروبي للبيولوجيا الجزيئية (EMBL) في روما بتطوير منصة معيارية لتحرير الجينوم – وهو نظام لبرمجة التعديلات اللاجينية في أي مكان في الجينوم. يسمح النظام للعلماء بدراسة تأثير كل تعديل للكروماتين على النسخ، وهي الآلية التي يتم من خلالها نسخ الجينات إلى mRNA لتحفيز تخليق البروتين.

يُعتقد أن تعديلات الكروماتين تساهم في تنظيم العمليات البيولوجية الرئيسية مثل التطور والاستجابة للإشارات البيئية والمرض.

تصوير إبداعي لمجموعة أدوات التحرير اللاجيني: يمثل كل مبنى الحالة اللاجينية لجين واحد (النوافذ المظلمة هي جينات صامتة، والنوافذ المضيئة هي جينات نشطة). توضح الرافعة نظام التحرير اللاجيني الذي يتيح الترسيب الجديد لعلامات الكروماتين في أي موقع جينومي. مارزيا مونافو

لفهم آثار علامات الكروماتين المحددة على تنظيم الجينات، رسمت الدراسات السابقة توزيعها في جينومات أنواع الخلايا السليمة والمريضة. ومن خلال الجمع بين هذه البيانات وتحليل التعبير الجيني والتأثيرات المعروفة لإزعاج جينات معينة، أرجع العلماء وظائف إلى علامات الكروماتين هذه.

ومع ذلك، فقد ثبت أنه من الصعب تحديد العلاقة السببية بين علامات الكروماتين وتنظيم الجينات. ويكمن التحدي في تشريح المساهمات الفردية للعديد من العوامل المعقدة المشاركة في مثل هذا التنظيم – علامات الكروماتين، وعوامل النسخ، وتسلسل الحمض النووي التنظيمي.

اختراق في تكنولوجيا تحرير Epigenome

طور علماء من مجموعة Hackett نظامًا معياريًا لتحرير الجينوم لبرمجة تسع علامات كروماتين مهمة بيولوجيًا بدقة في أي منطقة مرغوبة في الجينوم. يعتمد النظام على تقنية كريسبر – وهي تقنية تحرير الجينوم المستخدمة على نطاق واسع والتي تسمح للباحثين بإجراء تعديلات في مواقع معينة من الحمض النووي بدقة عالية و دقة.

وقد مكنتهم مثل هذه الاضطرابات الدقيقة من تشريح علاقات السبب والنتيجة بعناية بين علامات الكروماتين وتأثيراتها البيولوجية. قام العلماء أيضًا بتصميم واستخدام “نظام مراسل”، مما سمح لهم بقياس التغيرات في التعبير الجيني على مستوى الخلية الواحدة وفهم كيفية تأثير التغييرات في تسلسل الحمض النووي على تأثير كل علامة كروماتين. تكشف نتائجهم عن الأدوار السببية لمجموعة من علامات الكروماتين المهمة في تنظيم الجينات.

النتائج الرئيسية والتوجهات المستقبلية

على سبيل المثال، وجد الباحثون دورًا جديدًا لـ H3K4me3، وهي علامة الكروماتين التي كان يُعتقد سابقًا أنها نتيجة للنسخ. ولاحظوا أن H3K4me3 يمكنه في الواقع زيادة عملية النسخ من تلقاء نفسه إذا تمت إضافته بشكل مصطنع إلى مواقع محددة في الحمض النووي.

وقالت كريستينا بوليكاربي، باحثة ما بعد الدكتوراه في مجموعة هاكيت والعالمة الرائدة في الدراسة: “لقد كانت هذه نتيجة مثيرة للغاية وغير متوقعة وتعارضت مع كل توقعاتنا”. “تشير بياناتنا إلى شبكة تنظيمية معقدة، حيث تتفاعل عوامل حاكمة متعددة لتعديل مستويات التعبير الجيني في خلية معينة. وتشمل هذه العوامل البنية الموجودة مسبقًا للكروماتين، وتسلسل الحمض النووي الأساسي، والموقع في الجينوم.

التطبيقات المحتملة والبحوث المستقبلية

يقوم هاكيت وزملاؤه حاليًا باستكشاف سبل الاستفادة من هذه التكنولوجيا من خلال مشروع ناشئ واعد. وستكون الخطوة التالية هي تأكيد وتوسيع هذه الاستنتاجات من خلال استهداف الجينات عبر أنواع الخلايا المختلفة وعلى نطاق واسع. كيف تؤثر علامات الكروماتين على النسخ عبر تنوع الجينات وآليات المصب، لا تزال بحاجة إلى توضيح.

قال جيمي هاكيت، قائد المجموعة في EMBL روما: “تشكل مجموعة أدوات التحرير اللاجيني المعيارية الخاصة بنا نهجًا تجريبيًا جديدًا لتشريح العلاقات المتبادلة بين الجينوم والإبيجينوم”. “يمكن استخدام النظام في المستقبل لفهم أكثر دقة لأهمية التغيرات اللاجينومية في التأثير على نشاط الجينات أثناء التطور وفي الأمراض التي تصيب الإنسان. ومن ناحية أخرى، تفتح هذه التقنية أيضًا القدرة على برمجة مستويات التعبير الجيني المطلوبة بطريقة قابلة للضبط بدرجة كبيرة. وهذا وسيلة مثيرة للتطبيقات الصحية الدقيقة وقد تكون مفيدة في حالات المرض.

المرجع: “تحرير الجينوم الجذعية يلتقط الوظيفة التعليمية المعتمدة على السياق لتعديلات الكروماتين” 9 مايو 2024، علم الوراثة الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41588-024-01706-ث